[MAPK pathway] Mitogen-activated protein kinase pathway

오늘은 지난번 RANTES를 공부하며 언급된 MAPK pathway에 대해 공부해보려 한다.

 

MAPK(Mitogen-activated protein kinase) pathway란?

 

먼저 MAPK(Mitogen-activated protein kinase)는 아미노산인 serine과 threonin에 특이적인 단백질 키나아제

(인산화 효소)이다. 이는 외부 자극을 다양한 세포 반응으로 전환해 준다.

 

MAPK 경로는 가장 오래된 신호 전달 경로 중 하나로, 진화 과정에서 많은 생리적 과정에 널리 사용되어 왔다.

모든 진핵세포는 여러 MAPK pathway를 가지고 있으며, 유전자 발현과 대사 및 세포사멸, 분화 등을 조절한다.

 

MAPK 구조

 

MAPK는 포유류에서 14개 정도가 발견되어 분류되었는데, 아래는 conventional & atypical MAPK에 대한 모식도이다. 

출처 :  Activation and Function of the MAPKs and Their Substrates, the MAPK-Activated Protein Kinases

 

Conventional(전형적)  MAPK에는 extracellular signal-regulated kinases 1/2(ERK1/2), p38 isoforms(α, β, γ, δ), c-Jun amino (N)-terminal kinases 1/2/3(JNK1/2/3), ERK5가 있고,

Atypical(비정형) MAPK에는 특이한 특성을 가진 ERK3/4, ERK7, Nemo-like kinase(NLK)가 있다.

 

모식도의 Ser/Thr Kinase domain은 모든 MAPKs의 핵심 구성 요소로, N- 및 C-말단 영역에 의해 둘러싸여 있다.

일부 MAPK에는 transactivation domain(TAD), nuclear localization sequence(NLS), ERK3 & ERK4에서 보존된 영역(C34), Ala, His, and Glu이 풍부한 영역(AHQr) 등의 추가적 domain이 존재한다.

 

MAPK pathway

 

포유류에서 MAPK(Mitogen-activated protein kinases) pathway는 아래와 같이 세단계로 구성된다.

출처 :  MAP Kinase Pathways

 

먼저 MAPKKK(MAPKK kinase)는 주로 외부 자극에 반응해 Ser/Thr kinase로 인산화나 Ras/Rho 계열의 small GTP-binding protein과 상호작용으로 활성화된다.

 

MAP3K의 활성화로 MAPKK(MAPK kinase)가 이어서 인산화/활성화되며, 이는 다시 MAPK를 활성화시키기 위해 kinase domain의 Thr-X-Tyr motif의 트레오닌과 티로신 잔기에 이중 인산화가 이루어진다.

 

비정형 MAPK pathway의 경우에는 위와 같이 세 단계가 아닌 구성이 있기도하고, motif가 다르거나 상호작용이 명확히 밝혀지지 않은 것들이 많다고 한다.

 

 

더 추가하고 싶은 내용은 Signaling cascades에 관한 것인데 바로 아래의 모식도다.

출처 : By Bubus12 - Own work, CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=23463933

 

MAPK와 MAP2K의 경우 상대적으로 단순한 인산화 메커니즘을 가진 반면, MAP3K는 아주 복잡한 기전을 가진다.

c-Raf , MEKK4 또는 MLK3 와 같이 잘 알려진 MAP3K 중 다수는 활성화를 위해 여러 단계를 거쳐야 한다.

이들은 보통 allosteric enzyme으로 이는 활성부위가 아닌 다른 자리에서 효소의 활성에 영향을 준다는 뜻이다.

 

 

1. 세포에 자극이 없을 때, 대부분은 세포질에서 closed state를 유지한다.
2. small G-proteins이 활성화되고, 적절한 lipids가 존재할 때, Raf는 세포막으로 이동하고, autoinhibitory를 열어 활성화 할 수 있게 준비한다. (이때가 활성화된 상태는 아니다.)
3. Open된 Raf kinasedomain은 homo- 또는 heterodimer를 형성해 활성화시킨다. 

   

4. 이 dimer는 각각 인산화되어 완전히 활성화되고, 촉매(catalytic) 부위와 인산화된 활성화 루프가 잠긴다. 
   

   

   

   

5. 완전히 활성화된 Raf는 MAP2K를 인산화 시킬 수 있게 된다.
6. 이후 인산화된 MAP2K가 MAPK를 인산화시키고, MAPK signaling cascade가 마무리된다.

다음은 더 세부적인 경로에 대해 공부해보겠다.

[MAPK pathway] The ERK1/2 modules