[Cytokine, Chemokine] RANTES

오늘 공부해볼 것은 제목에 있듯 RANTES 이다.

RANTES[CCL5]

 

Introduction

RANTES는 ' Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted'의 약자로

정상 T cell이 활성화될 때 조절되어 발현되고 분비된다는 의미를 내포한다고 한다.

 

CCL5는 C-C motif ligand 5로 두 개의 인접한 cysteine의 disulfide bond를 의미하고,

이는 단백질 구조적 안정성에 영향을 주는 듯 하다.

또한 이는 CCL5 gene에 encoding된 단백질(8kDa, 68AA)로 표현된다.

 

Function

CCL5는 proinflammatory chemokine으로 WBC를 inflammation 부위로 recruiting한다.

해당되는 WBC에는 T cell, basophil, eosinophil, neutrophil, monocyte, NK cell, DC, mast cell이 있다.

 

CCL5는 주로 T cell과 monocyte에 의해 발현된다. 또한 epithelial cell, fibroblast, thrombocyte에서도 발현된다.

 

CCL5는 다양한 receptor와 상호작용하는데,

아래 그림과 같이 seven-transmembrane G-protein-coupled receptor (GCPR)에 해당하는 

CCR1, CCR3, CCR4, CCR5에 결합할 수 있다.

 

출처 :  RANTES: a versatile and controversial chemokine

그림을 보면 알 수 있듯, 저농도에서는 단량체/이량체 형태로 직접적으로 수용체에 작용하고

고농도에서는 self-aggregate되어 세포 표면의 glycosaminoglycan과 상호작용을 통해 작용한다.

 

Expression

RANTES의 발현 조절 기전에 대해서는 다양하다.

오늘은 그 중 피부와 관련해서 알아보기로 했다.

 

CCL5는 보통 atopic dermatitis나 psoriasis와 같은 만성 염증 상태에서 T cell을 활성화하는데

특히 각질세포나 표피 각질세포 사이 공간에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다.

 

HaCaT cell을 tumor necrosis factor-α (TNF-α) 및 interferon-gamma (IFN-γ)로 동시 자극 시, 

RANTES를 포함한 여러 chemokine(TARC/CCL17,MDC/CCL22, IL-8 등)을 생산한다.

HaCaT(Human, Adult, low Calcium, High Temperature) cell
=> immortal keratinocyte cell line from adult human skin

 

이후 RANTES는 C-C chemokine receptor type 4+ (CCR4+) Th2 cell에 결합해 염증 조직으로 이동-침윤에 관여 한다.

 

NF-κB signaling pathway에 의해 조절되는 cytokine 중 하나인 RANTES는 전사인자인  NF-κB 활성화로 유도된다.

그래서 innate immune의 전형적 경로인 NF-κB(nuclear factor-kappa B) signaling pathway에 대해 알아볼 필요가 있다.

 

아래 그림과 같이 IKKβ-dependent IκB degradation에 의해 세포질내의 NF-κB가 핵내로 이동하는데

이 과정은 NF-κB를 세포질내에서 억제하고 있는 IκB를 IκB kinase (IKK) complex를 통해 인산화시켜 유도한다.

출처 :  Orostachys japonicus Suppresses IFN-γ and TNF-α Induced Proinflammatory Chemokines in Atopic Dermatitis Relating HaCaT Cells via Down-regulation of Expression and Translocation of NF-κB

 

아래 그림은 Mitogen-activated protein kinase (MAPKs) pathway 중 일부이다.

출처 :  Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha synergistically enhance the immunosuppressive capacity of human umbilical-cord-derived mesenchymal stem cells by increasing PD-L1 expression

 

IKB를 보면 알겠지만 NF-κB signaling pathway과 관련있다.

이를 통해 RANTES 발현이 증가될 수 있다.

 

내가 흥미로웠던 건 TNF-α/IFN-γ 동시 자극이 RANTES의 발현을 증가시킨다는 것이었다.

과거 논문에서 TNF-α의 경우 RANTES 발현을 유도할 수 있었고, IFN-γ는 RANTES 발현을 일으키지 못했다.

하지만 TNF-α/IFN-γ 동시 자극의 경우 RANTES 발현을 강력하게 유도한다는 것을 볼 수 있었다.

 

여러 논문을 참고하면서 본 결과, 자극인자와 세포에 따라 다양한 기전이 있으며

TNF-α/IFN-γ 동시 자극은 반응성 유전자를 동시 자극해 면역반응을 더욱 강화시킬 수 있다는 논의로 이해했다.