[MAPK pathway] The ERK1/2 modules

이전 편에 이어서 전형적인 MAPK pathway에 대해 더 알아보도록 한다.

[MAPK pathway] Mitogen-activated protein kinase pathway

 

Activation and Function of the MAPKs and Their Substrates, the MAPK-Activated Protein Kinases

 

전형적 MAPK는 ERK, JNK, p38/SAPKs (stress-activated protein kinases) 세 가지 주요 계열로 분류할  수 있다. 

오늘은 그중 ERK(extracellular-signal-regulated kinase) 1/2 MAPK pathway에 대해 공부해보자.

 

The ERK1/2 Module

 

ERK1이 바로 첫 번째 포유류의 MAPK라고 한다.

이는 성장인자에 반응해 Thr-X-Tyr motif에서 인산화되는 것으로 밝혀졌다.

모든 조직에서 발현되나 특히 뇌, 골격근, 흉선 및 심장에서 높은 수준으로 발현된다.

 

Thr-X-Tyr(threonine-x-tyrosine) motif : 특정 단백질의 활성화 루프에서 발견되는 아미노산 서열로
ERK 계열은 활성화 부위에 TEY(Thr-Glu-Tyr) motif를 가진다.

 

 

ERK1/2 Module의 구성

 

Growth Inhibitory Signaling of the Raf/MEK/ERK Pathway

 

간단히 보면 ERK1/2 module은 MAP3K인 A-Raf, B-Raf, Raf-1, MAP2K인 MEK1/2, 그리고 MAPK인 ERK1/2

이렇게 총 3단계로 구성될 수 있다.

 

 

MAP Kinase Pathways fig2. The ERK MAPK pathway.

ERK1/2 활성화 기전

 

먼저 위 그림에서 보이듯, ERK1/2의 주요 상위 regulator에는 receptor tyrosine kinase(RTKs), G-protein-coupled receptor(GPCRs), integrin, 작은 GTPases인 Ras & Rap, 이온 채널이 있다.

 

• receptor tyrosine kinase(RTKs) : 주로 성장인자들과 같은 polypeptide ligand에 의해 활성화된다.
• G-protein-coupled receptor(GPCRs) : 호르몬과 chemokine 등 다양한 ligand에 의해 활성화될 수 있다.
• integrin : 세포와 세포, 세포와 세포외기질(ECM)의 접착을 촉진하는 단백질로 다양한 ECM과 상호작용할 수 있다.
• small GTPase Ras & Rap : 작은 GTPases인 Ras & Rap은 RTKs와 GPCRs와 같은 세포 표면 수용체에 의해 활성화된다.

ERK1/2 활성화를 활성화할 수 있는 인자들은 다음과 같다:

• 성장인자 : platelet-derived growth factor(PDGF), epidermal growth factor(EGF), nerve growth factor(NGF)
• 인슐린
• cytokine
• 삼투 스트레스
• microtubule disorganization(해체)

등

 

Oncogenic Role of Grb2 in Breast Cancer and Grb2 Antagonists as Therapeutic Drugs

 

 

수용체에 각각의 인자들이 결합하면 수용체의 활성화와 세포 내 domain의 Tyr 잔기의 자가 인산화를 촉진한다.

이 자가 인산화된 잔기는 Src homology 2(SH2)나 Grb2(growth factor receptor-bound protein 2)와 같은   phosphotyrosine-binding(PTB) domain을 포함하는 단백질의 특정 결합부위에 결합한다.

 

상위조절인자인 Ras의 활성화는 세포막에서 SOS(son of sevenless)와 guanine nucleotide exchange factor(GEF)에 의해 매개된다.

 

SOS는 Grb2와의 상호 작용으로 세포막에서 세포질로 이동하며, Ras에 결합된 GDP를 GTP로 교환해 활성화시킨다.

이후 활성화된 Ras는 MAP3K인 Raf와 상호작용할 수 있게 되며,이를 통해 활성화된 Raf는 cascade로 다음 MAP2K인 MEK1/2를 인산화시키고, ERK1/2는 TEY(Thr-Glu-Tyr) 및 nuclear translocation sequence(NTS) 인산화를 통해

세포질에서 핵 내로 들어갈 수 있게 된다. 또한 MAPKAPK(MAP Kinase Activated Protein Kinase)에 해당하는 여러 기질들과도 상호작용할 수 있다.

 

아래 그림은 선천면역과 관련된 MAPK pathway로 선천 면역 공부 시, 참고하면 좋을 것 같다.

Mitogen-activated protein kinases in innate immunity