[Nrf2 signaling Pathway]

 

Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) 는 독성 및 산화 반응에 대한 세포 방어를 조절하는 전사인자로

산화적 스트레스 반응이나 약물 해독에 관련한 유전자들의 발현을 조절한다. NRF2 활성화는 세포가 화학적 발암물질이나 염증 자극에 저항성을 갖게 하고, 항산화 반응 및 대사와 염증 등을 포함하는 다양한 세포 과정에 관여한다.

 

출처: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7369905/

 

위 그림은 NRF2, KEAP1, βTrCP의 구조를 나타낸 것이다.

그림에 대해 설명하자면 : 

 

Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2)

• basic leucine zipper (bZIP)을 가지는 Cap’n’Collar (CNC)의 subfamily이다.
• NRF2-ECH homology (Neh) domain 7개를 가지며, 이는 NRF2의 전사 활동을 조절하는 다양한 기능을 가진다.
• bZIP domain의 일종인 Neh1 domain은 NRF2 타겟 유전자의 antioxidant response element(ARE) 부위에 결합할 수 있게 한다.
• 반면, Neh2 domain은 KEAP1의 Kelch domain과 특이적으로 상호작용한다.
• Neh6 domain의 경우 산화적 스트레스를 받은 세포에서 NRF2 분해를 매개하는 βTrCP과 관련있다.
• Neh7 domain은 NRF2 활성을 억제하는 retinoic X receptor alpha (RXRα)와 상호작용한다.
• 나머지 domain은 NRF2의 전사 활성 domain이며, Neh4와 5는 HRD1과 상호작용하며, NRF2의 분해를 억제한다.

ECH(Erythroid cell-derived protein with CNC homology) 
=> 적혈구 발생과정에서 발현되는 단백질로, 적혈구 분화에 관여한다.

 

Kelch-like-ECH-associated protein 1 (KEAP1)

• KEAP1은 NRF2 활성을 억제하는 역할을 하며, 5개의 domain을 포함한다.
• N-terminal region (NTR) : 구조의 안정성에 기여한다.
• a broad complex, tramtrack, bric-a-brac (BTB) domain : IVR domain의 상호작용을 돕는다.
• an intervening region (IVR) : Cul3/RBX1 복합체와 상호작용한다. Cul3/RBX1 복합체는 NRF2 분해에 역할한다.
• six Kelch domains, C-terminal region (CTR) : NRF2 등의 단백질들과 상호작용한다.

 

β-transducin repeat-containing protein (βTrCP)

• βTrCP는 NRF2의 안정성을 낮추고, 활성을 억제하며, 3개의 domain을 가진다.
• D domain : βTrCP1과 βTrCP2의 이량체  형성에 관여한다.
• F-box domain : Cul3/RBX1 복합체와 상호작용한다. 
• WD Repeat protein 40 domain : NRF2의 서열을 인식해 결합한다.

 

Nrf2 Signaling Pathway

 

정상 생리적 상태에서는 NRF2는 KEAP1에 의해 억제되어 있다. 하지만, 산화적 스트레스나 화학적 자극으로 KEAP1에서 분리되어 핵 내로 이동한다. 또한 핵 내에서 ARE 부위에 결합하여 다양한 항산화, 해독 관련 유전자들의 발현을 유도한다. 이를 통해 세포 손상을 방어하는 역할을 한다.

 

출처 : https://www.mdpi.com/1422-0067/20/13/3208

 

위는 Nrf2 signaling pathway를 간단히 나타낸 도식이다.

이처럼 산화적 스트레스 등으로 Keap1과 결합되어 있던 Nrf2가 분리되어 활성화되면,

핵으로 가 ARE에 결합해 항산화 효과를 내는 여러 유전자들을 조절하게된다.